Die zweite Staffel von Mike & Molly begleitet weiterhin die Beziehung von Mike Biggs und Molly Flynn, die sich nach ihrem Kennenlernen bei den Overeaters Anonymous als Paar im Alltag behaupten müssen. Während sie ihre Beziehung vertiefen, stehen sie vor typischen Herausforderungen wie Unsicherheiten, Gewichtsproblemen und unterschiedlichen Lebensvorstellungen. Auch ihr soziales Umfeld sorgt für viele Konflikte und humorvolle Situationen: Mollys exzentrische Familie sowie Mikes bester Freund Carl spielen dabei eine wichtige Rolle. In dieser Staffel entwickelt sich zudem eine Liebesgeschichte für Carl, was zusätzliche Dynamik in die Handlung bringt.